AI e cancro. Il fisico napoletano che insegna agli algoritmi a scegliere i farmaci

Indice

• Dalla fisica alla biologia dei sistemi
• Non le mutazioni, ma i regolatori principali del tumore
• Come l’AI seleziona la combinazione di farmaci
• Una sperimentazione per ogni singolo paziente
• Ciò che l’AI fa davvero, e ciò che non fa

Esiste una scena ricorrente nell’immaginario collettivo quando si parla di lotta al cancro: un farmaco miracoloso, una molecola risolutiva, la pillola che sconfigge la malattia. La realtà del lavoro che Andrea Califano porta avanti alla Columbia University di New York è un’altra, e per certi versi più affascinante, perché non promette la cura definitiva ma ridisegna il modo stesso in cui decidiamo quali farmaci somministrare a ciascun paziente. Al centro di tutto c’è l’intelligenza artificiale, usata non per generare testi o immagini, ma per leggere i tumori come sistemi complessi e individuare le combinazioni di farmaci più adatte a disattivarli.

Dalla fisica alla biologia dei sistemi

La biografia di Califano è la chiave per capire il suo approccio. Nato a Napoli, ha completato un dottorato in fisica all’Università di Firenze nel 1986, per poi entrare al centro di ricerca IBM TJ Watson, dove nel 1997 è diventato direttore del programma di biologia computazionale, prima di approdare alla Columbia nel 2003. Non è dunque un oncologo nel senso tradizionale, ma un fisico prestato alla biologia, che ha portato nella medicina il modo di ragionare proprio delle scienze esatte: modelli matematici, algoritmi, teoria dell’informazione applicati ai dati molecolari delle cellule tumorali.

Oggi Califano è Clyde and Helen Wu Professor of Chemical and Systems Biology al Columbia University Irving Medical Center e presidente del Chan Zuckerberg Biohub di New York, l’istituto di ricerca sostenuto dalla fondazione di Mark Zuckerberg e Priscilla Chan. Nel 2018 è stato eletto alla National Academy of Medicine, uno dei riconoscimenti più prestigiosi nel campo della medicina.

Non le mutazioni, ma i regolatori principali del tumore

L’intuizione che distingue il suo lavoro consiste in un cambio di prospettiva. Gran parte dell’oncologia contemporanea si concentra sulle mutazioni genetiche che scatenano il tumore. Califano ha spostato l’attenzione altrove: studia le reti complesse e specifiche di interazione molecolare che determinano il comportamento della cellula cancerosa. Attraverso approcci di teoria dell’informazione, l’analisi di questi network permette di individuare con precisione un ristretto gruppo di proteine, i cosiddetti master regulator — i “regolatori principali” — la cui attività alterata è meccanicamente responsabile della sopravvivenza e della proliferazione del tumore.

L’idea di fondo è che colpire questi nodi di controllo sia più efficace che inseguire le singole mutazioni, che nei tumori aggressivi sono spesso numerose e in continua evoluzione. È un po’ come voler spegnere una centrale elettrica: si può provare a tagliare ogni singolo cavo, oppure individuare l’interruttore principale.

Come l’AI seleziona la combinazione di farmaci

Qui entra in gioco il versante computazionale, quello che i giornali sintetizzano con l’espressione “cocktail di farmaci guidati dall’intelligenza artificiale”. Il laboratorio di Califano ha sviluppato una famiglia di algoritmi, tra cui i più noti si chiamano VIPER, OncoTreat e OncoMatch, che lavorano secondo una logica tanto rigorosa quanto elegante.

Oltre trecento farmaci antitumorali, sia approvati dalla FDA sia in fase sperimentale avanzata, vengono utilizzati per “perturbare” un avatar molecolare del tumore del paziente, selezionato dal sistema OncoMatch. Successivamente, tramite l’algoritmo VIPER, si misura l’attività dei master regulator prima e dopo l’introduzione di ciascun farmaco, così da identificare quello capace di neutralizzarne la maggior parte. Il risultato, ripetuto su centinaia di composti, è illuminante: la maggior parte dei farmaci non produce quasi alcun effetto sui regolatori, alcuni ne abbattono qualcuno ma non tutti, mentre quasi invariabilmente esistono pochi composti in grado di annientarne la stragrande maggioranza.

È esattamente da questa logica che nasce l’idea delle combinazioni. Il laboratorio ha messo a punto metodi per la scoperta sistematica di piccole molecole e delle loro combinazioni capaci di inattivare le proteine master regulator, generando ipotesi terapeutiche da validare prima in laboratorio e poi in clinica.

Una sperimentazione per ogni singolo paziente

La sperimentazione più innovativa attualmente in atto è un trial di tipo N-of-1, in cui pazienti affetti da 14 tumori letali e considerati non trattabili vengono analizzati su base individuale per definire la strategia terapeutica ottimale, includendo sia singoli farmaci sia loro combinazioni.

L’espressione N-of-1 è centrale per comprendere la reale portata del progetto: significa che ogni paziente costituisce, di fatto, una sperimentazione a sé stante, con una terapia disegnata sul profilo molecolare del suo specifico tumore. È l’incarnazione più compiuta della cosiddetta medicina di precisione. E alcuni risultati sono già transitati dalla teoria alla pratica clinica: le analisi sui master regulator hanno portato a sperimentare il farmaco entinostat in un sottogruppo di pazienti con tumori neuroendocrini metastatici, l’uso di terapie di combinazione nel carcinoma mammario HER2+e infiammatorio, e ulteriori trial di fase 2 in pazienti con carcinoma duttale pancreatico ricorrente e cancro alla prostata metastatico.

Nel caso specifico del tumore del pancreas, uno dei più difficili da trattare, il team di Columbia ha osservato che virtualmente tutti questi tumori sono composti da cellule in stati trascrizionali differenti, e quindi sensibili a farmaci diversi. Una scoperta che potrebbe spiegare perché siano tanto resistenti alle terapie convenzionali: solo una frazione delle cellule risponde al trattamento, mentre le altre sopravvivono. È proprio questa eterogeneità interna a rendere le combinazioni di farmaci non un’opzione, ma una necessità.

Ciò che l’AI fa davvero, e ciò che non fa

Vale la pena chiudere con due precisazioni oneste, perché la distanza tra il titolo giornalistico e il dato scientifico resta ampia. Parlare di un’AI che “guarisce il cancro” è una forzatura che rende un cattivo servizio alla ricerca. Ciò che questi sistemi fanno è prioritizzare: restringere il campo, tra centinaia di opzioni farmacologiche, a quelle poche che sul piano meccanicistico hanno la maggiore probabilità di disattivare i regolatori del tumore. Dopo questa selezione resta tutto il lavoro di validazione clinica, con i suoi tempi lunghi e le sue inevitabili incertezze.

La seconda precisazione riguarda la natura stessa dell’obiettivo. Quello di Califano non è un farmaco universale valido per tutti, ma una strategia individuale, costruita paziente per paziente. In questo senso il suo lavoro rappresenta soprattutto un cambio di paradigma: dall’ossessione per il gene mutato alla lettura del tumore come sistema, come rete regolatoria da smontare colpendone i nodi giusti. Un fisico napoletano ha insegnato a un algoritmo a guardare il cancro non come un elenco di errori genetici, ma come una macchina di cui si possono individuare, e disattivare, gli interruttori fondamentali.