Il Giudice Invisibile: dentro il microbiota con Francesco Broccolo

Non è la prima volta che intervisto Francesco Broccolo, Professore di Microbiologia all’Università del Salento, virologo e direttore del primo Master italiano in Nutrimicrobiomica Clinica. E non è la prima volta che parlo di lui come un convinto sostenitore delle nuove tecnologie abilitanti, (l’intelligenza artificiale ha ormai un posto stabile nel suo lavoro di ricerca clinica). Questa conversazione, però, sceglie deliberatamente un altro fuoco. Il tema è quello del microbiota, l’ecosistema di microrganismi che ci abita e con cui abbiamo stipulato, nel corso dell’evoluzione, un’alleanza tanto silenziosa quanto decisiva. Argomento che trovo interessantissimo e che mi affascina da sempre. Con “Il giudice invisibile”, edito da ICShealt, il Professore porta al grande pubblico l’oggetto su cui lavora da anni, provando a spiegare perché una comunità di batteri che non vediamo, abbia davvero tanta voce in capitolo su quasi ogni aspetto della nostra fisiologia, dal sistema immunitario al metabolismo, fino al dialogo con il cervello (tematica che professionalmente mi riguarda molto da vicino). Ne viene fuori un ritratto che tiene insieme meraviglia e rigore, e che invita a distinguere ciò che la scienza ha davvero dimostrato da ciò che il mercato del benessere si limita a promettere.

Partiamo dal titolo, che è già una tesi. Perché “Il giudice invisibile”?

È una scelta pesata, sì, anche se all’inizio temevo suonasse troppo enfatica. Poi mi sono convinto che descriveva bene quello che il microbiota fa davvero. Un giudice non produce nulla di visibile, non costruisce, non combatte in prima linea. Valuta, arbitra, decide che cosa è tollerabile e che cosa va sanzionato. Il microbiota intestinale fa esattamente questo, ventiquattro ore al giorno, per tutta la vita. Ogni molecola che introduciamo con il cibo, ogni patogeno che tenta di colonizzarci, ogni segnale che arriva dall’ambiente passa attraverso una comunità di decine di migliaia di miliardi di microrganismi che emettono un verdetto biochimico. Quel verdetto orienta il sistema immunitario, modula l’infiammazione, influenza il metabolismo. È invisibile perché non lo percepiamo e per secoli non abbiamo avuto strumenti per osservarlo, ma è un giudice perché le sue sentenze hanno conseguenze reali e cumulative sulla nostra salute. Nel libro insisto molto su questo carattere silenzioso e insieme vincolante, perché è la cosa che il pubblico fatica di più a interiorizzare. Siamo abituati a pensare alla malattia come a un’aggressione dall’esterno, un nemico da colpire. Il microbiota ci costringe a un cambio di prospettiva, perché la salute diventa un equilibrio negoziato con qualcosa che sta dentro di noi e che, in larga parte, ci costituisce.

Facciamo chiarezza sui termini, perché nel dibattito pubblico “microbiota” e “microbioma” vengono usati come sinonimi. E poi c’è la questione dei numeri, quel famoso rapporto dieci a uno tra cellule batteriche e cellule umane che si legge ancora ovunque.

Sono due imprecisioni che nel libro ho voluto correggere, perché la divulgazione ne è ancora piena. Microbiota è la comunità di microrganismi che abita un distretto del corpo, quindi l’insieme dei batteri, ma anche archei, funghi, virus e protozoi. Microbioma, in senso rigoroso, è il patrimonio genetico complessivo di quella comunità, l’insieme dei geni che quei microrganismi portano con sé. La distinzione non è pedanteria, perché è proprio il microbioma, cioè la dotazione genica, a spiegare la straordinaria versatilità metabolica di questo ecosistema. Il nostro genoma conta poco più di ventimila geni, mentre il microbioma intestinale ne mette a disposizione milioni. In pratica deleghiamo a questi ospiti una fetta enorme delle nostre capacità biochimiche, dalla digestione di fibre che non sapremmo scindere alla sintesi di vitamine.

Quanto al rapporto dieci a uno, è una cifra che ha avuto una fortuna incredibile e che è semplicemente sbagliata. Nasceva da una stima molto approssimativa degli anni Settanta. La revisione più solida ha ricalcolato tutto e ci ha restituito un rapporto vicino all’uno a uno, con qualche decina di migliaia di miliardi di cellule batteriche a fronte di un numero comparabile di cellule umane. Il dato è meno spettacolare, ma paradossalmente più profondo, perché ci dice che siamo organismi realmente ibridi, un consorzio in cui la componente umana e quella microbica convivono quasi alla pari. Preferisco un numero vero e meno appariscente a uno falso ed emozionante, e credo sia un principio che vale per tutta la comunicazione scientifica.

Uno dei ruoli più affascinanti che descrivi è quello educativo. Il microbiota non si limita a convivere con il sistema immunitario, lo istruisce. Come avviene questa “educazione”, e in che senso è qui che la metafora del giudice diventa più letterale?

È il capitolo a cui sono più affezionato, perché lega la mia formazione immunologica al tema del libro. Il sistema immunitario deve imparare a fare una cosa difficilissima, cioè a distinguere ciò che è pericoloso da ciò che è innocuo o addirittura utile. Un sistema immunitario che reagisce a tutto ci uccide di infiammazione, uno che non reagisce a nulla ci lascia in balia dei patogeni. La calibrazione di questa soglia avviene nei primissimi anni di vita ed è affidata in larga misura al microbiota. Lo vediamo con chiarezza negli animali germ-free, allevati in totale assenza di microrganismi. Il loro tessuto linfoide intestinale è ipoplasico, immaturo, e il repertorio delle loro cellule regolatorie è profondamente alterato. Non hanno avuto un maestro.

L’asse intestino-cervello è il tema che più ha catturato l’immaginazione, spesso con qualche eccesso. Nel libro come tieni insieme la meraviglia legittima e la prudenza che un clinico deve avere?

Con molta fatica, lo ammetto, perché è l’area dove la distanza tra l’entusiasmo mediatico e le prove è più ampia. Che esista una comunicazione bidirezionale tra intestino e cervello è fuori discussione, ed è una comunicazione che corre su più binari contemporaneamente. C’è il nervo vago, un’autostrada fisica che collega la parete intestinale al tronco encefalico. E poi la via endocrina, con ormoni e peptidi rilasciati dalle cellule enteroendocrine. C’è la via immunitaria, perché le citochine prodotte a livello intestinale raggiungono il sistema nervoso centrale. E c’è la via metabolica, forse la più intrigante, perché i batteri producono e modulano molecole che il cervello riconosce, dai precursori della serotonina lungo la via del triptofano fino agli stessi acidi grassi a catena corta. Non a caso la stragrande maggioranza della serotonina del corpo si trova nell’intestino, anche se qui va evitato un cortocircuito logico, perché quella serotonina periferica non è la stessa che regola l’umore attraversando la barriera ematoencefalica.

Hai appena introdotto il concetto di disbiosi. È un termine che si sente moltissimo, quasi sempre come diagnosi. Da microbiologo clinico, quanto è solido? Esiste davvero un microbiota “giusto”?

Questa è la domanda che spero i lettori si portino a casa, perché tocca il cuore del rigore metodologico. Disbiosi significa alterazione dell’equilibrio della comunità microbica, tipicamente una riduzione della biodiversità e uno spostamento verso composizioni associate a stati patologici. Il problema è che non esiste, ad oggi, una definizione condivisa e misurabile di microbiota sano. Non c’è un valore di riferimento come per la glicemia e il colesterolo. La composizione varia enormemente da persona a persona, cambia con la geografia, l’età, la dieta, e persino nella stessa persona oscilla nel tempo. Due individui perfettamente sani possono avere microbioti profondamente diversi ma svolgere le stesse funzioni, perché batteri differenti coprono gli stessi ruoli metabolici. È il concetto di ridondanza funzionale, e ci dice che forse dovremmo smettere di cercare le specie giuste e cominciare a guardare alle funzioni giuste. È anche per questo che nel mio lavoro clinico ho cominciato ad affidarmi all’intelligenza artificiale, perché è ormai l’unico strumento capace di leggere una mole di dati altrimenti ingestibile e di far emergere quelle firme funzionali che l’occhio umano, da solo, non riuscirebbe a distinguere.

Restiamo sul confine tra scienza e moda. La cosiddetta “permeabilità intestinale”, il leaky gut. Nei circuiti del benessere è diventata la causa di ogni male, mentre parte della medicina la guarda con sospetto. Dove si colloca la verità?

Si colloca, come quasi sempre, inel mezzo, e il compito della divulgazione onesta è proprio restituire quella posizione intermedia invece di scegliere una delle due tifoserie. La barriera intestinale esiste ed è una struttura raffinatissima. Un singolo strato di cellule epiteliali, tenute insieme da giunzioni serrate, ricoperte da uno strato di muco, sorvegliate dal sistema immunitario sottostante. Questa barriera regola in modo dinamico che cosa passa dal lume intestinale al sangue, e la sua permeabilità è modulata anche dal microbiota. Il butirrato, uno degli acidi grassi a catena corta, è letteralmente il nutrimento preferito delle cellule del colon e contribuisce a mantenere la barriera integra. Quindi che una barriera compromessa possa lasciar passare molecole che innescano infiammazione è un fatto biologicamente plausibile e documentato in diverse condizioni, dalle malattie infiammatorie croniche intestinali alla celiachia.

Veniamo alla leva che tutti possiamo azionare, la dieta. Cosa incide davvero sulla composizione e sulla funzione del microbiota, al netto delle mode alimentari?

La dieta è la leva più potente e più immediata, molto più di qualsiasi integratore, e questa è forse la notizia più incoraggiante del libro, perché restituisce alle persone un margine di azione concreto. Il microbiota si nutre in gran parte di ciò che noi non digeriamo, e la valuta più preziosa sono le fibre fermentabili, quelle che gli specialisti chiamano carboidrati accessibili al microbiota. Sono la materia prima da cui i batteri ricavano gli acidi grassi a catena corta di cui abbiamo parlato. Una dieta povera di fibre affama la comunità microbica, ne riduce la diversità e, cosa che trovo quasi drammatica, la spinge a nutrirsi dello strato di muco che protegge la parete intestinale. In pratica, quando non le diamo fibre, iniziano a mangiare la nostra difesa.

Impossibile non parlare di probiotici, prebiotici e postbiotici. È un mercato enorme.

Enorme, ed è naturale che lo sia, perché tocca un bisogno reale di prendersi cura del proprio intestino. Vale però la pena partire dalle parole, perché queste tre finiscono spesso mescolate mentre indicano cose molto diverse. Le definizioni più autorevoli le ha fissate un organismo scientifico internazionale, l’ISAPP, e sono sorprendentemente semplici una volta messe in fila. I probiotici sono microrganismi vivi che, assunti nella quantità giusta, portano un beneficio alla salute di chi li prende. Sono, in sostanza, batteri buoni che introduciamo dall’esterno perché diano una mano alla comunità che già abbiamo. I prebiotici sono un’altra cosa ancora, perché non sono batteri ma il loro nutrimento, di solito fibre particolari che noi non digeriamo e che invece diventano cibo su misura per i microrganismi benefici, aiutandoli a prosperare. È la differenza tra portare ospiti nuovi a tavola e apparecchiare bene la tavola per quelli che ci sono già.

I postbiotici sono il concetto più recente e forse il più curioso. Qui i microrganismi non sono più vivi, ma il loro corpo inattivato, o le molecole che hanno prodotto lavorando, mantengono comunque un effetto positivo sull’organismo. In pratica ci accorgiamo che a volte non serve il batterio vivo, basta ciò che quel batterio ha fabbricato o lascia dietro di sé. Detto in modo immaginifico, se i probiotici sono i lavoratori e i prebiotici sono la loro materia prima, i postbiotici sono il prodotto finito di quel lavoro. Tre categorie distinte, quindi, che rispondono a logiche diverse, e sapere quale sto usando e per quale scopo è già il primo passo per orientarsi in uno scaffale che, altrimenti, sembra parlare tutto la stessa lingua.

C’è poi la frontiera della manipolazione diretta, il trapianto di microbiota fecale. È una terapia o una promessa? E fino a dove può arrivare?

È entrambe le cose, a seconda di dove si guarda, ed è forse l’esempio più limpido di come una stessa tecnologia possa essere insieme una terapia consolidata e una promessa da maneggiare con estrema cautela. Il trapianto di microbiota fecale consiste nel trasferire la comunità microbica di un donatore sano nell’intestino di un ricevente, ed è un’idea antica che la scienza moderna ha reso rigorosa. Per una sola indicazione oggi è una terapia a tutti gli effetti, con tassi di successo che nessun farmaco eguaglia, e cioè l’infezione ricorrente da Clostridioides difficile che non risponde più agli antibiotici. Qui la logica è cristallina, perché ripristiniamo una comunità distrutta e questa riprende il suo lavoro di presidio, escludendo il patogeno. È una delle dimostrazioni più eleganti che il microbiota, tornato in equilibrio, riemette da solo le sue sentenze corrette.

Il problema è la tentazione di estendere questa procedura a tutto il resto, dall’obesità alle malattie infiammatorie intestinali, dai disturbi metabolici a quelli neuropsichiatrici. Qui i risultati sono, nel migliore dei casi, preliminari e contraddittori. E c’è un tema di sicurezza che non va mai dimenticato, perché stiamo trasferendo un ecosistema vivente e non ancora del tutto conosciuto, con il rischio di trasmettere insieme ai batteri buoni anche patogeni e predisposizioni che non sappiamo ancora leggere.

Parliamo del rovescio della medaglia, di ciò che danneggia il giudice. Gli antibiotici sono uno dei protagonisti negativi del libro, e insieme a loro i primi anni di vita. Perché questa attenzione all’infanzia?

Perché è lì che si scrive gran parte del destino del microbiota, e quindi è lì che dovremmo essere più attenti e spesso siamo più distratti. Nei primi due o tre anni di vita la comunità microbica si assembla, matura e raggiunge una configurazione relativamente stabile, e in parallelo, come dicevamo, educa il sistema immunitario. Questa finestra è delicatissima, e diversi fattori la condizionano in modo duraturo. La modalità del parto, perché il neonato che nasce per via vaginale riceve dalla madre un imprinting microbico diverso da quello nato con taglio cesareo. L’allattamento al seno, perché il latte materno contiene zuccheri complessi, gli oligosaccaridi, che il neonato non digerisce ma che sono cibo su misura per i batteri benefici, un caso quasi commovente di coevoluzione.

Chiudiamo tornando al lettore. “Il giudice invisibile” non è un manuale di ricette né un libro di rassicurazioni facili. Cosa ti piacerebbe che una persona, chiusa l’ultima pagina, portasse con sé?

Vorrei che portasse con sé due cose che sembrano in tensione ma che per me convivono, cioè la meraviglia e la responsabilità. La meraviglia di scoprire che non siamo individui isolati ma ecosistemi ambulanti, che dentro di noi vive un consorzio di miliardi di esseri con cui abbiamo stipulato, nel corso dell’evoluzione, un’alleanza silenziosa e vantaggiosa. È un capovolgimento del modo in cui pensiamo a noi stessi, e trovo che questa meraviglia sia il miglior antidoto sia alla paura dei microbi sia all’illusione di poterli comandare a bacchetta. E poi la responsabilità, perché comprendere il ruolo del giudice invisibile significa capire che le nostre scelte quotidiane, quello che mangiamo, come ci muoviamo, come usiamo i farmaci, non sono neutre, ma dialogano ogni giorno con questo ecosistema e ne influenzano i verdetti. Non è una responsabilità colpevolizzante, ma è una responsabilità liberatoria, perché ci restituisce un margine d’azione reale sulla nostra salute, senza vendere miracoli. E vorrei, soprattutto, che il lettore uscisse più attrezzato a difendersi dalle promesse. Che sapesse distinguere una prova da un’associazione, un ceppo caratterizzato da un’etichetta generica, una terapia validata da una moda. Vale, questo esercizio critico, anche per gli strumenti nuovi che stiamo imparando a usare, l’intelligenza artificiale compresa, che nel mio lavoro serve proprio a mettere alla prova le ipotesi e, quando i dati lo impongono, a smontarle, perché un modello che non accetti di essere confutato non sta ancora facendo scienza. Se un libro di divulgazione riesce a lasciare qualche buona domanda in più invece di qualche falsa certezza, allora ha fatto il suo lavoro. E il giudice invisibile, in questo, mi sembra un ottimo maestro di prudenza.