La scienza che prova a riscrivere l’invecchiamento

Lo sappiamo bene, tutti, l’invecchiamento è un destino, la direzione unica di una freccia che nessuno può invertire. Eppure, oggi, una parte della biologia più avanzata sta contestando proprio questo assunto, e lo fa con un’ipotesi che fino a poco fa sarebbe suonata come pura fantasia. E se l’età delle nostre cellule non fosse una condanna scritta nel DNA, ma un’informazione modificabile, un software che in teoria si può reimpostare senza cancellare l’hardware? È questa l’idea che sta muovendo capitali miliardari, laboratori d’eccellenza e i primi, cautissimi, esperimenti sull’uomo. Vale la pena capirla davvero, separando ciò che la scienza ha dimostrato da ciò che il marketing della longevità promette.

Riprogrammazione cellulare e i fattori di Yamanaka

Il punto di partenza è una delle scoperte più celebri della biologia recente. Shinya Yamanaka dimostrò che quattro fattori di trascrizione, noti come OSKM dalle iniziali di Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc, sono capaci di riportare una cellula adulta e specializzata allo stato di cellula staminale pluripotente, cioè indietro fino a un punto in cui potrebbe diventare quasi qualunque tessuto. Fu un ribaltamento del dogma secondo cui il differenziamento cellulare procede in una sola direzione, e valse il Nobel. La riprogrammazione totale, però, non serve a ringiovanire, perché cancella l’identità della cellula. L’intuizione che ha aperto il campo della medicina rigenerativa contro l’invecchiamento è più sottile e si chiama riprogrammazione parziale.

L’idea è allentare i freni epigenetici che bloccano una cellula in uno stato invecchiato, e fermarsi appena prima del punto di non ritorno, quello in cui l’identità del tessuto verrebbe cancellata. In pratica si induce l’espressione dei fattori di Yamanaka in modo transitorio, per poche ore o pochi giorni, quel tanto che basta a resettare i segni dell’età lasciando intatto ciò che la cellula è. Negli animali questo approccio ha prodotto risultati notevoli. Il gruppo di David Sinclair a Harvard ha ripristinato la vista in topi anziani e in modelli di glaucoma riportando indietro l’età delle cellule nervose della retina, un processo che richiedeva enzimi capaci di rimuovere i marcatori epigenetici accumulati.

In un altro lavoro, la somministrazione sistemica tramite virus adeno-associati di un sistema OSK inducibile in topi molto anziani ha esteso la vita mediana residua di oltre il cento per cento rispetto ai controlli, migliorando anche i parametri di fragilità. E si è visto che il ringiovanimento non passa soltanto dai geni. Cocktail di piccole molecole, senza toccare il DNA, sono riusciti a riportare indietro il profilo di espressione di cellule umane in laboratorio, aprendo la strada a un’alternativa chimica alla terapia genica.

Gli orologi epigenetici e cosa misurano davvero

Tutto questo poggia su uno strumento concettuale che va spiegato, perché è la base di ogni claim serio in questo campo. L’epigenoma è l’insieme dei marcatori chimici, come i gruppi metilici, che si depositano sul genoma e regolano l’attività dei geni senza cambiarne la sequenza. Con l’età questo paesaggio si modifica in modo prevedibile, tanto che è possibile leggere i pattern di metilazione del DNA e stimare l’età biologica di un tessuto. Sono i cosiddetti orologi epigenetici, da quello di Horvath fino a modelli più sofisticati come GrimAge, che correlano lo stato epigenetico con il rischio di malattia e mortalità meglio di quanto faccia l’età anagrafica. La riprogrammazione parziale viene valutata proprio guardando se questi orologi tornano indietro, e in molti tessuti animali è accaduto. Serve però tenere ferma una distinzione che il racconto entusiasta tende a sfumare. Riportare indietro un orologio epigenetico non equivale automaticamente a rendere l’organismo più giovane e più sano in modo duraturo, perché l’età biologica è un fenomeno multidimensionale e nessun singolo biomarcatore la cattura per intero.

Senolitici, cellule senescenti e le altre leve

La riprogrammazione non è l’unica strada verso il ringiovanimento cellulare. Un secondo filone lavora sulle cellule senescenti, quelle che smettono di dividersi ma non muoiono e restano nei tessuti a rilasciare un cocktail infiammatorio, il cosiddetto fenotipo secretorio associato alla senescenza. Rimuoverle in modo selettivo con farmaci chiamati senolitici ha migliorato numerosi parametri legati all’età nei modelli animali, e diversi trial umani stanno testando questo approccio su indicazioni circoscritte come la fibrosi polmonare idiopatica, la malattia renale diabetica e l’osteoartrite. La logica è comune ai due filoni, ovvero non curare una singola malattia ma agire sui meccanismi profondi che rendono l’invecchiamento il principale fattore di rischio per quasi tutte le patologie croniche.

Il primo trial sull’uomo e i rischi che restano

Il passaggio decisivo è quello dalla teoria e dai topi all’essere umano, e sta cominciando adesso in forma prudentissima. Il primo studio clinico di riprogrammazione parziale sull’uomo è disegnato attorno alla sicurezza più che all’efficacia, e le scelte tecniche raccontano bene i pericoli in gioco. La terapia usa tre fattori invece di quattro, escludendo il c-Myc che è associato a crescita incontrollata, così da abbassare il rischio di tumori. Si serve di un sistema inducibile controllabile, che permette di accendere e spegnere l’attività dei geni, e viene somministrata localmente all’occhio per limitare l’esposizione dell’intero organismo. Sono precauzioni che descrivono con chiarezza i timori reali di questa medicina, dalla formazione di teratomi se la riprogrammazione va avanti troppo a lungo, alla perdita dell’identità cellulare, fino alla risposta immunitaria contro i vettori usati per veicolare i geni. Non a caso gli obiettivi dichiarati di questi primi studi non sono gli anni di vita riguadagnati, ma biomarcatori misurabili come gli orologi epigenetici, gli enzimi epatici, l’istologia della pelle o la funzione articolare.

Longevità tra scienza reale e promessa commerciale

Attorno a questa ricerca si è formato un ecosistema imprenditoriale enorme, con società finanziate da miliardi come Altos Labs e altre realtà specializzate come NewLimit, Turn Biotechnologies e Shift Biosciences, ciascuna con la propria via al ringiovanimento cellulare. Ed è qui che serve la lucidità. La scienza di base è solida e affascinante, i risultati animali sono reali, la prima traduzione clinica è iniziata. Ma nessuno di questi approcci ha ancora dimostrato di estendere in sicurezza la vita umana, e la distanza tra un topo che vive più a lungo e una terapia approvata è fatta di anni di sperimentazione rigorosa. Il rischio culturale, più ancora di quello clinico, è che l’industria della longevità venda come già disponibile ciò che è ancora ricerca, spingendo integratori e protocolli privi di validazione sull’onda di titoli sensazionalistici. Riscrivere l’invecchiamento è forse la più grande scommessa della biomedicina di questo secolo. Meritarne il titolo richiede di raccontarla per quello che è, una frontiera aperta e non un traguardo raggiunto.